课程一：杂质研究及控制策略（化学药）

授课老师：霍秀敏
上课日期：7月30日（周四）
上课地点：上海医药职工大学401多媒体室

老师简介

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霍秀敏女士，曾任国家药品监督管理局药品审评中心高级审评员、主任药师，主要从事化学药品CMC审评工作。负责参与起草了《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则》、《化学药品注射剂与包装材料相容性研究系列技术指导原则》、《化学（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》等多项技术指导原则，及《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》- 多组分生化药注射剂基本技术要求等。ICH Q3D专家组成员，WHO预认证项目外部审评员，澳门药物登记技术委员会委员。曾在军事医学科学院毒物药物研究所从事药物研发。毕业于南开大学化学系，曾获理学学士和硕士学位。

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课程介绍

杂质研究及建立杂质的控制策略是药物（原料药和制剂）质量研究的核心内容，关乎药品的安全性及产品的质量，是药品注册申报及技术审评的重要内容；ICH关于杂质的指南包括Q3A、Q3B、Q3C、Q3D，以及M7，从一般性杂质、残留溶剂、元素杂质，及基因毒性杂质等系列地阐述了杂质研究的思路及控制策略建立的逻辑；深刻理解指南不仅是熟悉文字的内涵及杂质研究的技术要求，而且要从对物料、工艺、设备、包装材料及容器、分析方法，及药物稳定性等全面理解的基础上，了解杂质的来源、转化、消除等过程，建立合理的杂质控制策略。一方面既可以有效地控制产品质量，将风险控制前移；另一方面又可以体现产品质量全过程风险管理的理念。

通过系统解读ICH有关杂质研究及控制要求的系列指南，理清不同类型杂质可能的来源、研究思路及控制限度要求，综合分析传统方法与 QbD 方法在杂质研究及控制策略方面的差异，通过实际案例分析，建立基于产品质量全过程风险管理的杂质控制逻辑和控制策略。

课程目标

• 系统学习ICH杂质系列技术指南，理解其中的内涵及相互之间的联系
• 掌握杂质研究的思路、内容，及杂质限度确定的考虑要素
• 通过实际案例讲解，加深对杂质分析（杂质引入、转化、清除的过程）及其风险评估的理解，帮助学员建立杂质控制的逻辑、控制策略，及产品全过程质量风险管理的理念
• 提升学员对杂质研究及注册要求的系统认知及实战能力

课程大纲

• 杂质的定义、来源及分类
• 杂质分析、评估、研究及控制的考虑要素
• 杂质的分析方法及方法验证/确认
• 杂质限度的确定（一般性杂质，残留溶剂，基因毒性杂质，元素杂质，生产、包装、使用过程中引入的浸出物等）
• 建立杂质控制策略的思路及考虑要素
• 创新药、仿制药杂质研究与控制的异同
　– 处方工艺
　– 药典收载（分析方法、杂质限度）
　– 参比制剂
　– 包装材料及包装形式
　– 贮藏条件
• 杂质研究及控制常见问题及解决方案

学员收益

• 学员将系统学习并掌握杂质研究相关指南及注册技术要求
• 了解在杂质研究及建立控制策略过程中如何运用 QbD 的方法，建立产品全过程质量风险管理的理念
• 提升解决杂质研究关键问题的能力，提高杂质研究和控制的合规性及注册申报的质量和效率

适用对象

• 药品研发机构和生产企业中从事研发、药政、质量、技术和生产领域工作的中高层管理人员
• 高等医药院校和科研机构相关研发和教学的专业人员
• 建议相关专业本科以上，5年以上相关工作经验

 

课程二：ICH指导原则规范下的质量标准建立和具有稳定性指示作用的分析方法开发 （ICH Q1-Q4，Q6）

授课老师：肖柏明
上课日期：7月31-8月2日（周五-日）
上课地点：上海医药职工大学401多媒体室

老师简介

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肖柏明博士，现任国内数家著名药企技术顾问，曾先后在美国强生、百时美施贵宝从事分析和项目管理工作。在恩替卡韦、埃博霉素研发中作为项目负责人和技术骨干发挥了重要作用。2010年海归回国后，曾在创新药和仿制药开发中担任重要职务，作为项目总负责或对接人身份参与先声-百时美施贵宝合作项目研发工作。曾荣获江苏双创、南京紫金人才奖。多次受邀就药物质量，分离理论和实践，分析方法论，杂质谱研究系统化方法做过许多学术演讲和授课。他深厚扎实的色谱理论、独具匠心的思维逻辑及灵活务实的风格深受同行青睐和认可。曾获美国西东大学（Seton Hall University）化学博士和 MBA学位。。

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课程介绍

随着中国成为 ICH 大家庭的成员，无论是研发人员还是管理人员都深感需要学习和理解 ICH 的相关指导原则并指导自己实践。如果仅仅是机械、教条地学习文件，不但枯燥乏味，而且不能针对性地解决我们研发实践中所遇到的各种问题。因此，深刻理解药物质量在整个研发及生命周期的重要性毋容置疑。对于药物研发、生产和管理人员，如何建立药品的质量标准和相应的分析方法等问题仍值得思考。如何建立科学的分析方法并能科学地指示药物货架期的质量和稳定性，确保药物的安全、有效，也更需要全面学习，准确、系统地理解 ICH 指导原则有关质量方面的 Q 系列文件。目前，液相色谱的理论和技术在国内药物研发方面的应用还处于较低水平，主要表现为：

• 建立创新药有关物质方法中所表现的“试错”思维模式；
• 仿药杂质研究中机械地套用现成的药典方法来完成任务，而不是根据自己工艺特点进行有的放矢的研究。

无论是出现这两种形式中的任何问题，我们的分析人员都会束手无策。既看不到问题出现的原因，更找不到解决问题的思路和方法。

现代液相色谱分离的技术不仅理论上突飞猛进，而且各种仪器设备和色谱柱填料也日新月异。这些科学技术进步，在制药研发工业界引起的反响却远远不够的主要原因在于：

• 分析人员的色谱理论知识的匮乏；
• 现代液相色谱理论的复杂性，就反相色谱而言，大部分物质都是“不规则样品”，无论是传统的“疏水相互作用”、“分布”，还是“吸附作用”理论，都无法完全解释液相色谱的保留行为和分离效果。填料供应商虽然能提供各种不同性能的色谱柱以满足分离各种“不规则样品”的需求，但他们尚难立足于研发者的角度上分析问题，研发者就更难以从项目特点出发来选择适合的色谱柱和流动相条件。

对于不同的化合物结构，以及同类化合物所具有的不同官能团，能够有针对性地选择不同的色谱条件：不同的有机溶剂、缓冲体系（必要时）及不同填料的色谱柱，并能按照ICH的要求，根据不同基因毒杂质的理化特性（稳定性、挥发性、活性等）制定针对性的研究策略并建立既符合法规要求又具有科学思维的分析方法。本课程以《现代液相色谱导论（第三版）， Introduction to Modern Liquid Chromatography,3rd Edison》，JPBA，JOCA，LCGC等为参考文献，结合大量的实际案例进行分析、探索、归纳和总结。案例涉及液相色谱的流动相、色谱柱填料和样品制备等综合方面，以探索液相色谱的保留、选择性及柱效方面的特征与各种试验条件的关系，从热力学和动力学角度理解分离过程中的化学和物理作用。课程还就如何建立具有稳定性指示作用的分析方法这个目标探讨如何运用 QbD 理念，介绍多功能方法开发系统的使用和计算机软件模拟-分析方法的优化（综合案例分享），从而建立高选择性、高灵敏度及高效科学的分析方法。

课程大纲

怎样学习 ICH Q 系列指导原则并用来规范我们的研发工作？
• ICH系列指导原则在药物研发中的应用
• 药物质量分析的个性问题和共性问题概念
• ICH Q6 质量标准 Specifications
• 质量标准限度制定依据(放行和货架标准)
• 质量标准相关的决策树
与质量标准制定密切相关的 Q 系列指导原则:
• ICH Q1 稳定性研究 Stability
• ICHQ3A-D 杂质研究简介
• ICHQ4 药典（附录）
分析方法对于药物质量的重要性
• 什么是分析方法？
• ICH Q2分析方法简介
• 分析方法对于药物质量的重要性
• 分析方法在研发不同阶段的要求
• 分析方法性能参数的解读
• 什么样的分析方法是我们追求的目标？—从控制分析方法变异性到保证方法耐用性
• 分析方法确认、验证和转移的概念及应用范围(ICHQ2、USP1224、1225、1226)
分析方法的建立、验证（确认）和转移过程中经常出现的问题
• 分析方法严重错误：追溯分析方法物料缺失的过程及其科学思维
• 分析方法的系统错误造成的问题
• 分析方法的随机误差造成的问题
液相色谱的基本理论
• 为什么液相色谱方法是药物研发中的最主要的手段
• 为什么反相色谱方法中C18所提供的信息量非常有限？
• 液相色谱基本理论
• 色谱柱填料和选择性（Tanaka Eureby & Snyder Hydrophobic Subtraction 模型）
• 如何提高分离？
　– 液相色谱的热力学和动力学研究
实际案例分享
• 分析方法的问题分析、解决方法及优化
　– 等度与梯度的优缺点
　– 样品溶液：
　   与流动相和样品的匹配性
　   使用中所需要注意的问题
　– 流动相：
　   酸碱性、有机溶剂不同的选择性
　– 固定相：
　   如何根据被分离物质的结构考虑合适的色谱柱？
　– 综合问题：
　   如何抓主要矛盾，做出科学而综合的判断？
• 异构体的认识及分离挑战
　– 手性分离基础知识
　– 非对映异构体等疑难分离问题的思维和实践
• 基因毒杂质分析的思维
原研药杂质谱研究的思维和实践给我们的启示
• 杂质研究的相关指导原则
• 碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法
• 离液剂的作用及机理
• 仿制药研发中杂质谱研究的案例分析
如何运用 QbD 理念，建立高选择性、高灵敏度及高效科学的分析方法？
• 如何判断分析方法的稳定性指示作用？
• 对于长期、加速、影响因素和强降解稳定性数据的理解
• 建立具有针对性的稳定性指示模型的思维和实践
　– 如何快速获得针对各化合物性质，迅速得到真正具有“稳定性指示作用”的样品？
　– ASAP模型简介
• 如何运用QbD理念，在风险评估基础上，建立科学的分析方法？
　– QbD理念的数学和统计意义
　– 多功能开发系统
　– 计算机模拟软件
　– Design of Experiment（DoE）综合案例分享

适用对象

• 本课程适合于具有数年药物质量研究及分析方法建立等相关工作经验的研发人员
• 供研发管理、法规注册、以及审评相关人员学习参考