IPEM 专题讨论会 - 质量、合规和效率探讨

药厂强调效率和效用，天经地义；注重质量，也应不言而喻。药监法规为公众用药安全提供保障，为产业健康发展提供优胜劣汰的市场环境。如何平衡药监法规的这两个作用，使其与公众健康意识和产业发展规律相适应，不单是政府的职责，也应有行业的担当。过松的合规要求增加用药安全风险，恶化市场环境。过严的合规要求抬高用药成本，诱发虚假行为。理想境界是让企业意识并感受到质量是满足患者需求、降低成本和提高竞争力的利器。

质量-合规-效率讨论会及北京大学IPEM毕业典礼专题讨论会7月7日召开。来自国内外药监、内外资企业的代表与IPEM学员共同探讨：

   · 哪些合规要求过严易造成事与愿违结果，例：降低生产效率但未降低质量风险。
   · 质量、效率和合规等概念本身及其效用的认知和践行，及其与现代科技的关系。

讨论会由北京大学药物信息与工程研究中心郑强教授和德益阳光生物技术副总经理叶玲博士共同主持。
 

质量的三层内涵
产品质量标准、质量体系和临床相关性是参会人一致认可的质量内涵。

礼来(苏州)制造科学总监尹放东博士举例到：对一个药片，次品指至少有一个质量属性不符合质量标准；对所有药片：次品率指不符合质量标准的频率、机率。产品质量标准是必须满足的要求，包括所有测试方法、验收标准，质量标准应包括可接受的最低质量水平。

质量标准是“非黑即白”的，即只有“通过”或“失败”，具有法律约束力。但质量标准本身不一定能够证明产品是合适、有用，仅仅满足产品质量标准并不一定表明其符合设计用途。

上海罗氏制药质量总监王董明提出质量基于体系的现实：GMP违规，可以认为产品掺假。国家食药总局审核查验中心曹轶处长以药典为例：符合GMP生产出来的产品，符合药典才可能合格；不符合GMP，即使符合药典，也不能判定产品合格。质量的大前提是合规。

国家食药总局药审中心首席科学家王刚博士指出：美国FDA将临床影响作为风险考量的大背景，只有联系患者才是真正的质量，否则只能叫标准。

质量参数对患者有什么影响？标准不断提高，对质量有多大意义，杂质从10%到1%有意义，从0.1%到0.01%还有多大意义，需要付出多大成本呢？最重要的是，对临床有多大意义？

在现实中，设计、控制、检测均不可能完美无瑕，三者缺一不可。检测可以弥补设计的缺陷、控制的有限，仍然非常必要。但前提是标准有临床意义，检测有统计意义，才能从患者使用的角度提升药品质量，不应过分强调设计、过分贬低检测。没有这个前提，不仅不能提升质量，还浪费了资源，降低了效率。

从患者出发，可及性也是重要的质量内涵，王刚博士指出，美国FDA成立了专门的团队，包括审评、工艺、检查的专家，建立了风险预警等诸多机制来预防监管造成的药品短缺。

四川科伦药业质量副总经理葛均友博士分享了一个正面案例：上海药监部门与某药品生产企业在应对和处理治疗重症肌无力的孤儿药 - 溴吡斯的明片的溶出度不合格问题上，就考虑到了此次召回可能引起患者的药品短缺风险，为确保患者用药需求，在召回的同时采取了一系列应急保障措施。
 

提高质量的误区
1. 最严的合规要求不等于最优的质量

葛均友通过实例提出过严的监管反而达不到目的，造成资源的浪费和产业的扭曲，他举例到：为了避免合规风险，企业提供给检查员“刻意准备”的自检或内审报告；几乎没有或很少的缺陷/偏差/投诉/OOS；即使有也不承认保存有现场监控视频录像，造成“两张皮”，“两套账”，看似合规的假象掩盖了问题，浪费了本来可以用于提高质量的资源，降低了效率。

他引入管理灰度的概念，因为法规、监管和企业管理都是制度化，制度化可能带来滞后和灵活性的局限，灰度则避免了非黑即白的思维方式，体现在事实求是、因地制宜地按规律办事。

• 监管部门应鼓励企业采取主动措施、现代化的管理手段。企业也要积极承担主体责任，采用现代化、信息化措施，主动纠正和持续改进。

• 监管部门在日常监管和检查时不强制要求企业提供自检或内审报告等。企业自主、真实开展内审和制定CAPA措施。

誉衡药业副总裁王卫兵分享的案例引起思考：

• 过效期的API是否可以返工(reprocess)？

• 一个工厂有API，制剂，生物药必须用同一个SOP？

• 视频监控和自检记录是否是双刃剑？

过高的合规成本可能造成药品短缺，赢创德固赛（中国）技术项目总监闭欢欢通过数据指出，很多产品随着监管要求的不断提高，企业在合规与效益间不断权衡，当整个产业都开始权衡的时候，就可能造成短缺。

2.局部最优化不等于质量提升

闭欢欢提出链条的强度取决于最弱的一环，如果不是改善最弱的一环，则对提升强度没有意义。

局部优化假设所有局部的优化都对整体有贡献；要求所有环节改善，会造成流动性的冲突和混乱，资源不能聚焦在真正需要的环节，反而减低质量体系可靠性。如，快速微生物检测法为什么不是主流——不同于药典的方法面临巨大合规风险，更深的原因是资源在局部优化，没有资源做突破性的改进。

从监管的角度，中美药监官员都不推荐运动式的监管：看似抓了一大片，实际浪费了一大片。运动式监管是追求局部最优的典型，这也解释了为什么一轮一轮看似严格的严打和惩罚不能达到效果，脱离了体系、制度和机制，对资源和效率造成了很大浪费。
 

质量合规和效率的对立
1. 质量和生产对立

闭欢欢提出引起生产和质量矛盾的错误假设 — 质量部代表良心，生产部代表逐利的本性，这种设定是一种保护机制，是企业疾病的根源，越强调好的一面，两者的分列和矛盾会越来越大。质量和效率通过负反馈获得所谓“良好平衡”的中间路线，往往不是现实中主流；现实中，企业陷入正反馈陷阱，一味强调质量造成系统僵化，效率低下；一味强调效率造成系统失控，两者共同的结局是投入质量的资源减少，造成不良影响。

北京大学药物信息与工程研究中心韩亮博士提出矛盾的根本原因是客户不同，质量客户是医生患者、合规客户是监管部门、效率客户是企业自身。每做一件事，都是一仆三主，导致三者对立的做法是只照顾其中一个，或者一个都不照顾，如：照搬规程，表面上应付了合规，实际对质量没有正面作用，也不能通过研究规程的过程找到管理的关键点而提升效率，最终会导致合规问题。

2. 监管和产业的对立

曹轶提出“合”“规”是两个字，是企业和政府共同的责任，“合”是企业符合，“规”是政府制定规则。做好监管就是做好服务，做好规则制定，是监管者的职责，让大家公平、公开的参与，和被监管对象不是对立关系，是互相促进的关系。好的制度效率最高，成本最低，打击式的处罚不一定效率高，但对于违法违规行为一定要严厉处罚。

葛均友引入了博弈论，把监管者和企业视为对立的两方，导致：为了避免企业仅追求效益最大化，要加大处罚；为了避免监管部门不作为，要加大问责。缺乏了患者这个重要的参与者，把企业作为逐利的、没有主动做好倾向的代表。造成了错误的决策和导向。

王刚博士指出产业需要教育和引导监管者，而不是期待监管者给出标准答案。美国FDA希望将来能够激励行业：

• 建立和维护有效的质量体系

• 寻求持续改进

• 通过实施现代和新的生产技术提高工艺可靠性

通过风险管理和知识管理实现更有效的质量评估，使用可靠的分析和监视技术主动介入产业，以减少产品短缺和质量相关的召回。
 

质量合规和效率的统一
1. 合规是大前提

曹轶指出提升应监管的效率和质量，用有限资源，实现公共安全保障和促进产业发展的最大化。关注效率的前提是科学性，不能仅仅为了加快速度，而应基于科学和合规的基础谈效率。只有合规齿轮转起来，才能带动质量效率转起来，要避免运动式的追求质量和效率。

参会人均认可在合规基础上保证质量和提高效率。在合规和质量的基础上追求效率。能够使质量和效率有效运转的前提是持续合规。质量标准里的质量是药品质量的一个点，是生产之后的一个环节，只能保证一个或几个批次的产品质量。生产质量体系的合规性是确保质量的另一个动态的维度。

2. 兼顾质量合规效率很难，但可能

韩亮提出知识管理和系统思维的重要性：有些事情，做法不同，结果也不同，如：质量回顾，如果仅是应付合规，那么对质量和效率都没有意义，如果能从设计、收集和分析数据科学考量，则可能对质量和效率都有帮助。同时满足质量合规效率有两个条件：

• 是否从系统带着关联的看问题

• 能否产生、传递和积累数据和知识

王董明以高质量的SOP为例：清晰，易懂，便于操作，SOP是企业内控要遵守的“规”，是企业高效、可靠生产质量稳定产品的依据，也是合规的判据；SOP写的不具体，不具备指导性，尤其有时候还是错误的，执行就可能影响质量和效率，不执行就是不合规。

另一方面，王卫兵和尹放东博士都提到，可依靠技术进步带动质量、合规和效率的共同提升：合规要求随新技术提升（如，PAT、隔离技术）；质量效率也随之提高（如，连续制造）。