原料药注册申报与评审

授课老师：Aloka Srinivasan
上课日期：3 月 7 - 8 日
上课地点：北大中关新园

老师简介

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Aloka Srinivasan 博士现任Lachman咨询公司监管实践副总，为各研发阶段的制剂和原料药各种类型申请（包括NDA、IND、ANDA、DMF）提供监管、注册及CMC方面的策略指导。她有20多年制药行业的经验，曾任Lupin制药法规事务部副总。在FDA仿制药办公室任职9年，她是仿制药办公室执行基于问题的审评（QbR）团队成员之一，曾参与了关于仿制药的QbD倡议，牵头组建了FDA CDER基于仿制药使用者付费法案（GDUFA）的DMF审评部，是FDA指南“DMF完整性评价”的主要执笔人。在制定MAPP 5015.10中原料药相关问题时发挥了重要作用。她还是ICH Q11问答实施工作组（IWG）的国际仿制药和生物类似药协会（IGBA）代表。曾获得哥伦比亚密苏里大学博士学位，师从以研究亚硝胺闻名的Richard Loeppky博士，曾是美国国立卫生研究院下属国立癌症研究所资深科学家。

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课程介绍

课程基于II型DMF或ANDA/NDA 3.2.S中API相关信息的递交要求，重点关注仿制药申请及FDA的当前审评趋势。GDUFA已区分了API和成品制剂（FDF）的付费结构，这是由于仿制药申请的固有特性，即在大多数情况下，其API相关信息是在II型DMF中单独提交。FDA认识到API和FDF的审评技巧不同，组建了一个审评仿制药相关DMF的新部门。FDA还认识到ANDA首轮获批的主要障碍之一是DMF或ANDA中与API相关的缺陷，可能导致审评时间延长及使DMF的充分性和ANDA的批准受到挑战的两个有关API的主要问题是注册起始物料（RSM）选择不当，及关于诱变性或潜在诱变性杂质的信息不足。注册中起始物料的选择不当已经成为所有ICH地区的一个问题，为提供更好地说明，ICH Q11 IWG起草了一份问答（Q＆A）文件及一份关于原料药生产中起始物料的选择和论证的ppt。随着ICH M7的定稿，FDA一直格外关注诱变性杂质及其控制策略。由于目前发生的某些缬沙坦中存在亚硝胺的事件，FDA正试图了解杂质所有可能的来源，包括试剂和溶剂，还发布了与QbR提交有关的MAPP 5015.10 。这份MAPP有一个完整的章节是针对指导审评员在DMF或者NDA/ANDA的3.2.S部分（当NDA/ANDA中包含原料药信息时）寻求答案的原料药相关问题。这些问题表明FDA正在采用整体方法来理解API研发、工艺残留风险以及API的质量。课程将讨论II型DMF初次提交的适当内容，FDA根据对II型DMF的审评所引用的一些缺陷的意图和关键性，及对这些缺陷的最佳回复方式。基于在FDA及之后工作中对上百份DMF的审评，Srinivasan博士将重点关注理解API中的风险来源及减轻风险的可能控制策略。

课程大纲

FDA有关API的指南文件
如何编写高质量的DMF
如何理解FDA关于API的提问并做出合适的回复

课程目标

帮助学员编写高质量的II型DMF，确保ANDA及时获批。

学员收益

• 更好地了解如何编写高质量的DMF；
• 了解ANDA、NDA和DMF中与API相关的必要信息；
• 增进对诱变性杂质的科学性和监管性理解；
• 更好地理解FDA对API所提问题的原由。
由于DMF一直是ANDA首轮获批的主要障碍之一，课程将有助于在申请中向FDA提交高质量的信息，以支持批准。

适用对象

正在向FDA提交DMF、ANDA和NDA的任何人，包括：
• 注册申请专员和管理人员；
• 工艺和处方研究人员、开发人员和管理人员；
• 质量控制专员和管理人员；
• 药品监管部门审评员和管理人员。
 

药物质量分析&分析方法的建立
授课老师：肖柏明
上课日期：3 月 9 - 12 日
上课地点：北大中关新园

老师简介

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肖柏明博士现任南京柏贤总经理、江苏先声药物研究院技术顾问。曾先后在美国强生、百时美施贵宝从事分析和项目管理工作。在恩替卡韦、埃博霉素研发中作为项目负责人和技术骨干发挥了重要作用。2010年加入先声后，在创新药和仿制药开发中担任重要职务。作为项目总负责或对接人身份参与先声-百时美施贵宝合作项目研发工作。曾荣获江苏双创、南京紫金人才奖。还多次受邀就药物质量，分离理论和实践，分析方法论，杂质谱研究系统化方法做过许多学术演讲和授课。他深厚扎实的色谱理论、独具匠心的思维逻辑以及灵活务实的风格深受同行青睐和认可。曾获美国西东大学(Seton Hall University)化学博士和 MBA学位。

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课程I：药物质量分析（3月9-10日）

课程介绍

随着中国成为 ICH大家庭的成员，无论是研发人员还是管理人员都深感需要学习和理解 ICH的相关指导原则并指导自己实践。如果仅仅是机械、教条地学习文件，不但枯燥乏味，而且不能针对性地解决我们研发实践中所遇到的各种问题。因此，深刻理解药物质量在整个研发及生命周期的重要性毋容置疑。对于药物研发、生产和管理人员，如何建立药品的质量标准和相应的分析方法面临许多值得思考的问题： 

• 如何判定和理解药物研发中出现的个性问题和共性问题？
• 如何理解和掌握制定质量标准的决策树并用于实践？
• 如何理解稳定性试验设计的目的和要求，并通过科学评估稳定性试验数据建立药物货架期？
• 什么情况下需要确认或验证分析方法？
• 方法建立中如何控制变异因素保障方法耐用性？
• 如何科学系统的建立分析方法，如何将质量源于设计的理念渗入研发？
• 分析方法的验证、转移的设计和实施。

这些都是药物研发行业经常遇到的问题，但这些概念背后的法规和科学依据却难以说清楚。如何建立科学的分析方法并能科学地指示药物货架期的质量和稳定性，确保药物的安全、有效，也更需要全面学习，准确、系统地理解 ICH指导原则有关质量方面的 Q系列文件。

课程从这些看似简单的问题入手，使用简单和具体的案例讨论研发的个性问题和共性问题，阐述基本概念、一般方法和普遍原理，并着重解读实际应用。课程中的案例将阐述如何用科学系统的研究解决这些问题的逻辑思维和实践。课程还将讨论新形势下需要可靠分析数据的紧迫性，如何做到分析数据的真实、规范和可靠，并运用统计学方法知识对 OOS/OOA及偏差案例进行分析。 

课程大纲

序言-为什么要开设这门课？怎样学习 ICH Q 系列指导原则
• 药物质量分析的关注点
　– 药物研发的个性问题和共性问题概念
　– 个性问题和共性问题的归属
　– 怎样学习 ICH系列指导原则
• ICH指导原则在药物研发中的应用
• 药物质量控制中分析方法在药品生命周期中的变化
ICH Q6质量标准（Specification）以及与质量标准制定密切相关的Q系列指导原则
• ICH Q1稳定性研究
• ICH Q3杂质
• ICH Q4药典
分析方法对于药物质量的重要性ICH Q2分析方法验证
• 分析方法对于药物质量的重要性
• 什么是分析方法
• 质量标准Q6与分析方法Q2的关系
• 分析方法性能参数的解读
• 什么样的方法是我们追求的目标
　– 从控制分析方法变异性到保证方法耐用性
• 稳定性指示方法的概念和重要性
• 案例分析：追溯分析方法物料缺失的过程及其科学思维
• 建立科学系统的分析方法
• 分析方法的确认、验证和转移的概念及应用范围（ICH Q2、USP1224、1225、1226）
• NDA分析方法验证及转移案例分享
• 分析方法验证及转移中出现的问题及其研究案例分享
药物研发、风险管理及制药质量体系指导原则ICH Q8、Q9、Q10
• 相关重要术语介绍
• 药物研发
• 风险质量管理
• 制药质量体系
• 如何建立QTPP和ATP
• QbD的原理和在药物研发过程中的应用
分析数据对于药品质量和药物研发的重要性
• 新形势下需要可靠的分析数据的紧迫性
• 如何做到分析数据的真实、规范和可靠？
• OOS/OOA及偏差案例分析
问题讨论
 

课程II：分析方法的建立（3月11-12日）

课程介绍

目前液相色谱的理论和技术在国内药物研发方面的应用还处于较低水平，主要表现在： 

• 建立创新药有关物质方法中所表现的“试错”思维模式；
• 仿药杂质研究中机械地套用现成的药典方法来完成任务，而不是根据自己工艺特点进行有的放矢的研究，审评在一定程度上也是鼓励以现有的药典来衡量研发的质量标准。

无论是出现这两种形式中的任何问题，我们的分析人员都会束手无策。既看不到问题出现的原因，更找不到解决问题的思路和方法。

实际上现代液相色谱分离的技术不仅理论上突飞猛进，而且各种仪器设备和色谱柱填料也是日新月异。那么为什么这些科学技术进步，在制药研发工业界引起的反响却远远不够的主要原因在于：

• 分析人员的色谱理论知识的匮乏；
• 现代液相色谱理论的复杂性，就反相色谱而言，大部分物质都是“不规则样品”，无论是传统的“疏水相互作用”、“分布”，还是“吸附作用”理论，都无法满意地解释液相色谱的保留行为和分离效果。填料供应商虽然能提供各种不同性能的色谱柱以满足分离各种“不规则样品”，但他们尚难立足于研发者的角度上分析问题，研发者就更难以从项目特点出发来选择适合的色谱柱和色谱条件。

对于不同的化合物结构，以及同类化合物所具有的不同官能团，能够有针对性地选择不同的色谱条件：不同的有机溶剂、缓冲体系（必要时）以及不同填料的色谱柱，并能按照ICH的要求，根据不同基因毒杂质的理化特性（稳定性、挥发性、活性等）制定针对性的研究策略并建立既符合法规要求有又具有科学思维的分析方法。

课程大纲

序言: 为什么要开设这门课?
• 盲目建立液相色谱方法典型的案例
• 创新药方法和仿制药（药典）方法建立的主要问题
药物质量和分析方法
• 药物质量在药物研发中的重要性
• 药物质量标准、重要决策树和分析方法
• 分析方法及其在研发不同阶段的要求
• 分析方法的变异控制和方法耐用性的保障
建立具有稳定性指示作用的分析方法，我们应着重关注哪些数据？
• 强破坏试验的目的、科学及法规考虑
• 我们为什么应该认真地关注具有稳定性指示作用的分析方法？
• 当分析方法失去稳定性带来的危害
　– 案例分析
• 如何才能建立稳定性指示的分析方法？
液相色谱方法在药物研发中的重要作用
• 为什么液相色谱方法是药物研发中的最主要的手段？
• 为什么反相色谱应用如此广泛？
• 为什么C18提供的信息相当有限？
液相色谱基础理论知识
• 液相色谱概要和分类
• 液相色谱的组成及其功能
• 液相色谱的热力学及动力学原理解析
实际案例分享
• 流动相选择经常出现的问题、解决方法及其思维逻辑
• 固定相选择经常出现的问题、解决问题的思维与实践
• 色谱方法开发中的常出现的综合问题分析、解决方法及优化
杂质谱研究的思维和实践给我们的启示
• 杂质研究的相关指导原则
• 碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法
• 仿制药杂质谱研究的思维和实践
用科学的手段快速建立高选择性、高灵敏度及高效的液相色谱方法
• 科学建立有关物质方法的思维和实践
• 如何结合QbD理念建立高效、高质量的分析方法
• 多功能方法开发系统的使用（案例分享）
• 计算机软件模拟-分析方法的优化（案例分享）
基因毒性杂质的方法概要
• 基因毒性杂质研究的指导原则
• 基因毒性杂质的分析方法研究思维
• 基因毒性杂质分析方法案例分享

适用对象

• 课程适合于具有多年药物质量研究及分析方法建立等相关工作经验的研发人员；
• 供研发管理、法规注册、以及审评相关人员学习参考。
 

课程申请

学员或企业可单选其中任一课程听课

收费标准：
• 集中选课（2400元/人·天）
一次性按“课程总表”选课或一次性按“模块”选课达到40天
• 模块选课（2800元/人·天）
一次性按“模块”选课不足40天
• 单次选课 — 3500元/人·天
（费用含课程资料、午餐，不含住宿）