FDA仿制药法规与产品研发

授课老师：Garth Boehm
上课日期：4 月 11 - 14 日
上课地点：北大中关新园

老师简介

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Garth Boehm 博士现任北京大学药物信息与工程研究中心访问学者，他在口服固体制剂研发申报及在澳大利亚和美国的全球制药企业从事管理有二十多年的经验，成功研发和申报了40多个仿制药、2个新药研究和新药。在多种剂型的生产工艺研发、美国和国际法规事务与合规性、与仿制药研发相关的知识产权策略，以及与Hatch-Waxman 法案和医疗保险、现代化法案(MMA)相关事务方面拥有丰富经验，是美国化学协会会员，曾获澳大利亚阿德莱德大学博士。

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课程大纲

药品申请的法律依据
• 新药申请的类型以及申报要求
• 美国联邦法规(CFR)中药品法规和注册实例
• 联邦公告
• Hatch-Waxman 法案、简史
　– 法案创立的重要体系
　– 橙皮书使用示例
　– 药品“等效”系统
• 美国药典(USP)
• FDA 指南文件
• ICH指南体系和协调流程
ANDA提交格式
• ANDA申报相关的法律要求及通用技术文件(CTD)
• 药物活性成分(API)
　– 原料药(API)来源及质量要求
　– API药物主文件(DMFs)
　– 为成功研发和申报需从API供应商处得到什么
• 药品的其它组分
　– 药品中辅料的要求和限制
　– 非活性成分组成限定
　– 包装材料和标签的要求
　– “其它”DMFs
• 橙皮书专营权
• 美国禁毒署的管制物质分类
• 质量体系
　– 简要介绍cGMP
　– 质量管理部门的概念、组织架构
　– 标准操作规程SOP
　– 记录保存及调查
　– ANDA开发期间何时适用良好规范
药品研发和ANDA申报
• 药品生产和质量管理规范(GMP)制剂
　– 品牌药品(参照药品)
　– 辅料选择与相容性研究
　– 制定研发策略、保留多种选择的重要性
　– 工艺开发和最终处方与工艺
• 生物等效性
　– 生物等效性的类型
　– 生物等效性研究的申报批次和品牌药品
　– 研究设计
　– 合同研究组织(CROs)和研究方案
　– 研究材料和研究监督与责任
　– 研究报告、表格及其它生物等效性研究提交
• API分析
　– API分析报告单
　– USP专论和 检测程序、API生产商的分析方法和质量标准及残留溶剂
　– 建立质量标准草案、工作标准品以及物理性质
　– 非活性成分和USP内控方法
• 药品分析
　– 建立溶出方法学
　– 药品质量标准草案
　– USP的作用
　– 产品中残留溶剂及新元素杂质要求
• 分析方法验证
ANDA申报、审评、验证及批准后承诺
• ANDA编写与申报
　– FDA网站资源
　– 申报资料检查清单重要性
　– 项目团队
　– 文件编辑
　– 基于问题的审评(QbR)和质量综述(QOS)的准备和审评、电子申报软件、申请ANDA号及注册代理
　– 专利证明、财务证明和ANDA提交申请
• 批准前检查(PAI)PAI目的、何时需要PAI及迎接PAI的准备
　– 完成PAIs及缺陷回复
• ANDA申请编写与提交-预览
• ANDA审评流程
　– 流程概述、CMC审评、生物等效性审评和标签审评的探讨
　– 缺陷信回复、暂时批准和最终批准
• 工艺验证
　– 工艺验证概述、工艺转移、分析方法转移和验证方案
　– 验证时机、验证批执行、报告的批准及上市
• 产品上市后负担 - 维护
• 批准后变更
　– 确定变更报告种类
　– 产品有效期、待批的补充申请
　– 变更对有效期的影响

适用对象

适合国内已有和计划出口仿制药到美国的制药企业、研发机构的制剂研发、生产和质量管理人员、专业技术人员以及药品监管人员选修。
 

药物降解化学与指示稳定性分析方法开发暨药物质量研究与申报中的难题解决

授课老师：李敏
上课日期：4 月 15 - 16 日
上课地点：北大中关新园

老师简介

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李敏博士现任华海药业副总裁，分析领域首席科学家。熟悉药物开发全过程，在有机、药化、药物分析化学及质谱学均有建树，在国际领先刊物发表论文50余篇。尤其在药物降解化学领域取得了重大成就，其专著《药物降解的有机化学》（Organic Chemistry of Drug Degradation）2012年由英国皇家化学会出版；其中文版将于2019年出版。曾就职于罗氏、默克和先灵葆雅公司，现任2015-2020年度美国药典化学药专家委员会委员。毕业于复旦大学化学系，获得美国约翰∙霍普金斯大学有机化学博士学位，在伊利诺大学药物化学系进行博士后研究，从事计算机辅助药物设计与合成。

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课程大纲

药物降解化学概述
• 水解降解与水解反应的活化能
• 氧化降解
　– 自由基氧化降解的动力学特征与控制氧化降解的策略
　– 碳负离子/enolate的氧化降解机理与动力学特征
　– 尤顿佛兰德反应(Udenfriend Reaction)在药物自氧化降解中的普遍意义
• 其他类型的药物降解化学简述
• 药物/辅料相互作用与药物降解
　– Maillard反应在药物制剂降解中的机理研究
　– 辅料或辅料杂质引起的药物降解（甲醛、甲酸等）
• 药物降解化学与药物强降解
　– 开展符合ICH指导原则，基于药物降解化学设计合理的药物强降解研究
药物降解化学与开发指示稳定性方法
• 药物降解化学对开发指示稳定性方法、提高药物稳定性的指导意义
　– 开发指示稳定性方法的基本策略
• 药物分析方法概述
　– 药物HPLC方法
　– 原料药指示稳定性HPLC方法的开发策略与案例剖析
　– 制剂指示稳定性HPLC方法的开发
开发适合QC实验室的分析方法
• 选择声誉好、稳定的色谱柱
• 选择效率高的短柱子
• 流动相的选择：避免一些问题多的流动相，流动相pH的选定与被检测物的pKa
• 系统适应性参数的合理设置
• 方法运行时间尽可能短
• 等效柱子的选定
• 等度与梯度方法
• 避免离子对方法
• LC-MS相容的方法
• 样品制备应考虑到QC实验室的设备能力
分析方法的验证与转移
• 分析方法的预验证与验证参数(Acceptance Criteria)的合理设置
• 分析方法验证策略：共同验证与方法转移
• 分析方法Robustness的验证策略
基因毒性杂质的研究、排查与控制
色谱分析中的鬼峰调查
• HPLC方法中鬼峰的各种来源
• HPLC方法中鬼峰的调查案例
• GC方法中常见的一些问题
　– 直接进样与顶空进样
　– 样品在预热或进样器中的热分解
药物分析方法与质量标准申报的策略以及各类难点探讨

适用对象

适合于具有有机化学和分析化学基础，且有多年原料药和制剂杂质研究及分析方法开发等相关工作经验的研发人员、药品监管部门的审评人员选修。