注射剂的处方设计、工艺开发与生产管理

授课老师：洪金阳
上课日期：8 月 14 - 15 日
上课地点：北大中关新园

老师简介

1

洪金阳博士，现任辉瑞全球研发中心策略、采购和运营总监，药物科学家。在非肠道/无菌药物整个研发生命周期 - 从临床前研究到商业化阶段的支持方面，拥有近20年从业经验，技术专长包括物理化学、药物稳定性、降解机理和反应动力学等领域。1998年作为药物研发科学家加入辉瑞全球研发中心，进行非肠道/无菌药物研发工作。同时一直积极从事研究生和本科生教学工作，在美国休斯敦大学、俄罗斯圣彼得堡国立化工学院以及北京大学讲授制剂研发相关课程。曾获南京大学化学学士，美国堪萨斯大学　　(University of Kansas)物理有机化学博士，并在堪萨斯大学药物化学系进行博士后研究。

1

课程介绍

制剂研发中普遍存在的一个问题是重操作、轻理论。当遇到难题需要解决时，往往找不到或没有足够的理论知识去支持。本课程从物理化学、工程和微生物学的基本概念入手，结合开发工作中的实例，阐述注射剂研发的基础原理、基本方法和实用技术。

课程目标

• 理解原创药剂型设计的理念和思维过程以指导仿制药注射剂开发
• 学习基于原料药物理化学性质,临床需要,生理学需要的理性的新药注射剂设计

课程大纲

简介
• 注射剂定义、类型、特性、选择原则
• 注射剂制剂开发和ICHQ8简介
注射剂制剂开发
• 制剂前研究
• 注射剂开发
　– 溶解性
　– 稳定性
　– 其他参数（抑菌剂、渗透压、颗粒物，特殊注射剂如脂质体、微球注射剂等）
冷冻干燥
• 物理形态与产品质量
• 冷冻干燥工艺开发、优化与工艺控制
• 冻干产品稳定性
• 成本、冻干效率
包装
• 包材与产品质量
• 包材选择原则
• 包材相容性研究
• 新给药系统简介
无菌性与灭菌
• 灭菌:灭菌原理，不同灭菌方式优缺点及选择原则（对产品质量的影响）
• 过滤:过滤器原理，不同过滤方式优缺点及选择原则（对产品质量的影响）

听课对象

• 药品研发机构和生产企业中从事研发、药政、质量、技术、工程和生产领域工作的中高层管理和技术人员
• 高等医药院校和科研机构相关研发和教学的专业人员
• 药品监管和审评机构相关管理和技术人员
• 建议医药相关专业本科以上，5年以上相关工作经验

课外阅读要求

• 国家局关于“仿制药质量与疗效的一致性评价”的相关文件与技术法规
• ICH Q8～Q11
 

注射剂的一致性评价与参比制剂的选择

授课老师：霍秀敏
上课日期：8 月 16 日
上课地点：北大中关新园

老师简介

1

霍秀敏女士曾任国家药品监督管理局药品审评中心主任药师，高级审评员，主要从事化学药品CMC审评工作。参与起草了《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则》、《化学药品注射剂与包装材料相容性研究系列技术指导原则》、《化学（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》等多项技术指导原则，及《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求 - 多组分生化药注射剂基本技术要求》等。她也是ICH Q3D专家组成员，WHO预认证项目外部审评员，澳门药物登记技术委员会委员。曾在军事医学科学院毒物药物研究所从事药物研发。毕业于南开大学化学系，获理学学士和硕士学位。

1

课程介绍

“一致性评价”是近年来制药界的热门词汇，注射剂一致性评价自2017年12月22日CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》正式提到日程上来，如何才能做好注射剂一致性评价？本课程从注射剂一致性评价相关政策入手，从选择确认参比制剂及其目标质量概况，到为实现关键质量属性的原辅包质量评估，以及无菌保证、相容性研究、包装密封完整性试验等方面，详细介绍国内外相关的指导原则及最新的技术要求。

课程目标

• 了解化学仿制药注射剂一致性评价的政策及其内涵
• 掌握化学仿制药注射剂一致性评价技术要求，以及基于参比制剂QTPP及关键质量属性的仿制注射剂一致性评价研究的内容及重点关注的问题
• 通过实际案例讲解加深对QTPP、关键质量属性、风险评估、控制策略等概念及应用的理解
• 提升学员对仿制药注射剂一致性评价药学研究逻辑、要点及注册要求的系统认知及实战能力

课程大纲

一致性评价相关政策及其内涵
一致性评价注册申报程序
参比制剂的选择及确认
评估“三改品种”的考虑要素
注射剂一致性评价技术要求
注射剂关键技术要求溶解性
• 无菌工艺研究与验证
• 相容性研究
• 元素杂质研究
• 容器密封完整性测试
一致性评价常见问题及解决方案

学员收益

学员将系统了解化学仿制药注射剂一致性评价的政策及技术要求，掌握注射剂一致性评价研究的基本思路及注册技术要求，提升解决注射剂一致性评价研究关键问题的能力，提高研究的合规性及注册申报的质量和效率。

听课对象

• 药品研发机构和生产企业中从事研发、药政、质量、技术和生产领域工作的中高层管理人员
• 高等医药院校和科研机构相关研发和教学的专业人员
• 建议相关专业本科以上，5年以上相关工作经验

课外要求

• CFDA：化学药品新注册分类申报资料要求（试行）（2016年第80号文）
• CDE：已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）
• 药SFDA：化学药品注射剂基本技术要求（试行）（国食药监注[2008]7号）
• Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container(1 October 2019)
• Pharmaceutical Package Integrity；PDA Technical Report No. 27，April 1998
• PACKAGE INTEGRITY EVALUATION—STERILE PRODUCTS, USP〈1207〉
• CFDA：化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）
• CFDA：化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）
• NMPA：化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）
• ICH Q3D(R1) Impurities: Guideline for Elemental Impurities
 

欧盟和WHO无菌指南、常见GMP缺陷分析、数据可靠性

授课老师：Ian Thrussell
上课日期：8 月 17-18 日
上课地点：北大中关新园

老师简介

1

Ian Thrussell先生，曾任世界卫生组织GMP、无菌药品检查专家，首席检查员。2006-2011年，作为英国药品与健康产品管理局（MHRA）GMP检查员赴欧洲药品管理局（EMA）检查工作组工作，出任英国药品安全委员会(UK CSM)化学与药剂学分委会督查代表，被欧洲委员会（EC）委任为ICH Q10专家工作组成员。曾赴波多黎各、日本、印度、美国、中国、波兰、罗马尼亚、澳大利亚、意大利开展GMP检查。曾获牛津大学埃克塞特学院化学硕士学位。

1

课程介绍

课程将重点讲解无菌药品生产的一般原则和监管要求、基于风险确定无菌药品生产企业检查和评估重点的方法以及检查发现的缺陷，介绍欧盟/PIC/S/WHO的无菌药品GMP指南最新修订的主要内容。同时，讲解WHO数据管理规范的实施方法，尤其是药厂在从纸质文件变更到计算机化系统数据和文件过程如何加强风险管理。

课程目标

• 使学员了解无菌产品生产的一般原则和要求以及最新相关法规的修订，在监管检查或自我检查时发现无菌产品生产中的缺陷，掌握基于风险评估确定无菌生产工厂检查和评估重点的方法
• 更新学员的培养基灌装试验相关法规和要求的知识，掌握培养基灌装的检查方法
• 了解WHO数据管理规范的实施方法，掌握从纸质文件到计算机化系统数据和文件的风险管理方法

课程大纲

无菌产品生产企业检查
• 无菌产品的制造
• 最终灭菌
• 无菌工艺
• 无菌保证
• 无菌性与无菌检验
• 无菌产品的一般考量
• 无菌产品生产企业的检查重点
用于无菌产品操作的GMP评估的质量风险管理方法
• 备受瞩目的问题
• 使用风险评估方法评估无菌操作的合规性
　– 一个有经验的检查员会关注什么
　– 关注到什么程度
　– 遇到重大问题时的应对
• 风险案例的示例
　– 监测和整改措施
　– 蒸汽穿透与空气排除
　– 无菌检查的灵敏度
　– 冻干瓶盖的风险评估
• 练习与参考文献
　– 风险分析和管理工具，包括量化评分（PRN）
欧盟、世卫组织和PIC/s无菌产品GMP附录修订
• 修订的原因
• 新草案中的内容
• 主要修订的内容
　– 污染控制策略
　– 各章节主要修订内容
培养基灌装和工艺过程模拟
• 什么是培养基灌装？
• GMP要求
• 无菌工艺验证
• 工艺过程模拟测试条件
• 检测性能
• 生长培养基的选择
• 培养条件
• 检测频率与数据解读
• 案例分析，整改与预防措施（CAPA）
• 练习与参考文献
WHO良好数据和记录管理以及数据可靠性
• 为什么会有数据可靠性问题?
• 在哪儿可以找到WHO指南?
• 关于数据需求的误解与误会?
• 现在应该做什么?
• 来自检查的数据可靠性问题类型示例
• 在内部审计或合同商审计中发现了数据可靠性问题，企业应该做什么？
• 如果在WHO-PQT或NMRA检查中发现了关键数据可靠性问题，需要做什么?
• 一些结论性想法
GXP记录&文件：管理从手动&纸质系统到计算机化数据和文件的风险
• 复杂性：供应链中的数据可靠性
• 数据类型与条件
• 资源与基础设施架构
• 计算机化系统控制方法
• 归因于个人的具体风险管理注意事项
• GXP数据记录风险管理考虑要点
• 原始记录审核、保存风险管理考虑要点

学员收益

• 全面理解和掌握无菌药品生产的一般原则和要求，了解欧盟/PIC/S/WHO无菌药品相关GMP指南的最新要求，掌握基于风险评估确定无菌生产工厂检查和评估重点的方法
• 更新国际上培养基灌装试验相关法规和要求的知识，掌握培养基灌装的检查方法
• 理解和掌握数据管理的原则和基本要求，掌握发现关键数据可靠性问题的正确处置方法
 

欧美现场检查、交流沟通方式方法、483和警告信处理

授课老师：Ian Thrussell、Greer Olsen Lautrup
上课日期：8 月 19-20 日
上课地点：北大中关新园

老师简介

1

Greer Olsen Lautrup女士，现任盛德律师事务所合伙人 , 常年代理医药、生物、医疗器械以及膳食补充剂生产厂家有关GMP和QSR合规业务。经常协助客户进行FDA检查前的准备工作、回复FDA 483表格和警告信，及不良事件和医疗器械报告。同时开展了许多涉及标示外推广和医疗欺诈和滥用的指控的内部调查。Lautrup律师业务广泛，包括为客户的合规事宜提供法律意见、起草医疗合规政策和程序、制定合规培训内容并开展培训。协助过的厂商遍及世界各地 , 包括中国、印度、欧洲、北美、澳洲，曾协助某中国医疗器械公司准备FDA首次检查并顺利通过。曾任美国弗吉尼亚州西区大法官Samuel G. Wilson的助理。

1

课程目标

• 系统了解欧美药品监管法律法规体系 , 欧美和WHO的各类药品检查的目的、类型和要点
• 掌握药品生产企业在检查过程中遇到各种问题时与检查机构有效的交流沟通方式和处置方法

课程大纲

欧盟和WHO的药品检查及其沟通交流方法
• 欧盟药品检查介绍
• 欧盟与美国FDA GMP检查结果互认协议
• WHO的预认证和检查介绍
• 与欧盟和WHO检查机构的沟通交流方法
　– 检查报告的回复
　– 严重缺陷的处置
　– 如遇药品短缺情况的处置
美国法律体系及其对前美国药企的影响
• 美国法律体系
• 与药相关的主要法律法规
• 不合规的法律后果
• 执法趋势
实用见解：FDA见解
• 检查机构
　– 检查类型
　– 检查团队
　– 检查程序和方法
• FDA检查与其它监管机构检查
　– 检查方式的差异
　– 机构间的合作
• 检查的准备工作
　– 角色和职责
　– 后勤
　– 与FDA检查员的互动
　– 检查时“应做和不应做的事”
　– 准备工作的重要性-不顺利的检查的后果
FDA对中国企业检查的关注重点及案例
• 原料药（API）
　– 杂质
　– 实验室
　– 清洁验证
• 数据可靠性
　– 主要原则
　– 监管期望
　– 检查的准备工作
　– 不合规的后果
对FDA检查的回复
• FDA 483 理解FDA 483
• 准备有效的回复，及实例
　– 对FDA的回复vs.对其它监管结构的回复的差异
　– FDA的期望
• 检查不顺和/或回复不当的后果
　– 检查结果分级
　– 警告信、进口禁令和企业回复
　– 合意判决
　– 对商务/财务的影响
　– 刑事起诉
• 与FDA成功和解的途径
• 有效运用顾问和律所

学员收益

• 提高学员对欧美药品GMP相关法规合规性的认识
• 提升学员处置欧美药品GMP相关法规合规性问题的能力